Новости
О нас
Просьбы о помощи
Просьбы о донорах
Просьбы молитв
Просьбы в файле
Стань донором
Статьи
Дети творят
Гостевая книга
Обратная связь
Форум
Наши партнеры
Наши банеры
Полезные ссылки
Фото-галерея
Консультации врача

* Маленька Алінка вже розробляє врятовану руку
* З онкохворою дівчинкою-сиротою з Авдіївки сталось диво✨
* Максим Гембар. Перше обстеження після підтвердження перемоги над раком! 6020 грн на КТ і МРТ для нашого героя!
* Вместе к победе. К сбору осталось 10950 гривен.
* Марина Диденко. Повторная просьба. К сбору осталось 16100 гривен.

* «Разговор с тобою...». Памяти Надежды Лисовской.
* "Господь всегда утешит" - протоиерей Евгений Милешкин (видео)
* «Медсестры плакали, глядя на венчание в палате». Священник — о служении в онкоцентре
* Нина Москалева. «Благодарное сердце открывает небеса...»
* Епископ Месогейский Николай: «Возьмите дочь на руки и попрощайтесь». Священник — о служении в детской больнице

* Рубан Ярослав
* Гончаренко София
* Горюшко Николай
* Савко Анастасия
* Панфилов Тимофей
* Азаров-Кобзарь Тимофей
* Ковыренко Ахмед
* Острый Данил
* Маловик Сергей
* Деревицкий Артур

* Доноры А(ІІ) Rh- в г. Днепр. СРОЧНО!
* Доноры А(ІІ) Rh+ в Институт рака
* Доноры А(ІІ) Rh+ на тромбокончентрат в г.Днепр. Срочно!

<Мониторинг тем>
<Монитор сообщений>
* Продам Алтузан/Авастин, Иринотекан, Темодал
* Алтузан, Авастин
* Продам премиум домен имя (адрес сайта) lekarstvo.com.ua - лекарство
* Иматеро 400
* Доцетаксел Ебеве 80 мг
* Иматеро 400
* Варикоз
* Гозералин алвоген
* продам VENCLYXTO
* Гидротерапия

Рассылка от партнеров

Регистрация
Логин:
Пароль:
Запомнить меня  
Забыли пароль?

Форумы
Форум о разном ->> Вход->> Нужна информация
АвторСообщение
12.01.08 14:55
Гость
Сообщений:
Емейл: нет
ip: скрыто


Здравствуйте. У кого есть немного времени ! Мама маленькой девочки (10 мес), с диагнозом лимфобластный лейкоз страдает от недостатка информации об уходе во время химии, канцерогенных факторах, жизни после года сухой химии и пр. кто что найдет или из личного опыта. Будем очень признательны. Адрес: 210904( at )mail( point )ru

Гость

12.01.08 15:54
Гость
Сообщений: ~
Емейл: нет
ip: скрыто


Острый Лейкоз




Что представляет собой это заболевание?

Острый лейкоз характеризуется накоплением бластных (недозрелых) лейкоцитов в костном мозге, лимфатических узлах и других органах и тканях. При адекватном лечении некоторые больные (особенно дети) могут прожить годы и годы. Так, при лимфобластном остром лейкозе удается добиться ремиссии примерно у 90% детей и 65% взрослых. Наилучшие результаты интенсивная терапия дает у детей в возрасте от 2 до 8 лет.

Острый лейкоз чаще встречается у мужчин, жителей индустриальных районов.

Каковы причины лейкоза?

Специалисты, занимающиеся исследованием проблемы лейкозов, считают, что к развитию острого лейкоза предрасполагают: сочетанное воздействие вирусов, генетические и иммунологические факторы, а также радиация и определенные химические вещества.

РАЗГОВОР БЕЗ ПОСРЕДНИКОВ

Типичные вопросы о донорстве костного мозга

Как узнать, могу ли я быть донором?

Прежде всего, ткани должны быть совместимыми. Плохо подобранный костный мозг может вызвать реакцию отторжения в иммунной системе, и состояние реципиента станет угрожающим. До того как вы станете донором, у вас возьмут пробу крови, клетки вашей крови смешают с клетками крови реципиента и будут культивировать их в специальном растворе. Если клетки начнут гибнуть, значит, ткани не совместимы. Если клетки останутся здоровыми, они совместимы, и вы можете быть донором.

Опасна ли процедура изъятия костного мозга для пересадки?

Опасность серьезных осложнений очень мала. Случаев смерти и необратимых изменений среди доноров не зарегистрировано. Чтобы обезопасить себя от болезней крови, вы можете какое-то количество своей крови заранее сдать в банк хранения крови. Она пригодится в случае маловероятных осложнений.

Какое количество костного мозга обычно требуется для пересадки?

У вас возьмут примерно 5% клеток вашего костного мозга. Организм быстро вырабатывает клетки костного мозга, поэтому через несколько недель его количество полностью восстановится. Уже через несколько дней после процедуры вы будете чувствовать себя совершенно здоровым.

Болезненно ли это?

В течение одного-двух дней вы будете ощущать некоторую тугоподвижность и болезненность, поэтому вам назначат обезболивающее.

Предполагают, что механизм развития болезни таков: поначалу незрелые, нефункционирующие лейкоциты накапливаются в тканях, где они зародились; затем они поступают в кровоток, а из него - в другие ткани, нарушая их функционирование.

Каковы симптомы заболевания?

Обычно болезнь начинается бурно. Появляются высокая температура, кровоизлияния и кровотечения без видимой причины (например, из носа, десен), увеличивается продолжительность менструальных кровотечений, на коже возникают крошечные красные или багровые пятнышки.

За несколько дней или недель до острого проявления болезни развивается слабость, упадок сил, наблюдается бледность кожи, ознобы и подверженность инфекциям. Кроме того, некоторые формы острого лейкоза могут приводить к развитию одышки, анемии, утомляемости, к общему ухудшению самочувствия, учащенному сердцебиению, появлению шумов в сердце, болям в желудке и костях.

ПРЕВЕНТИВНЫЕ МЕРЫ

Как избежать инфекции

Выполняйте указания врача

 Принимайте все лекарства так, как это предписано. Не прекращайте прием лекарств до тех пор, пока не разрешит врач.

 Выполняйте все врачебные назначения, чтобы врач мог оценить происходящие изменения и действие лекарств.

 Если вам необходимо обратиться к другому врачу или к дантисту, обязательно сообщите им, что вы принимаете иммунодепрессант.

Избегайте источников инфекций

 Чтобы свести к минимуму вероятность инфицирования, избегайте мест массового скопления людей и контактов с больными простудными заболеваниями, гриппом, ветряной оспой, опоясывающим лишаем и другими инфекциями.

 Без разрешения врача не пользуйтесь никакими вакцинами, особенно живыми (например, от полиомиелита). Эти вакцины содержат ослабленные, но живые вирусы, которые могут вызвать заболевание у тех, кто принимает иммунодепрессанты. Избегайте также контактов с недавно вакцинированными людьми.

 Ежедневно осматривайте полость рта и кожу. Следите, нет ли на них высыпаний, порезов или других поражений.

 Тщательно мойте руки перед приготовлением пищи, а также все продукты. Следите, чтобы они прошли надлежащую обработку.

Научитесь распознавать опасность

 Научитесь распознавать ранние признаки и симптомы инфекции: воспаленное горло, озноб, чувство усталости и вялости. Немедленно обращайтесь к врачу, если вы считаете, что у вас начинается инфекционное заболевание.

 Малейшие поражения кожи лечите мазью, содержащей антибиотики. При глубоком повреждении кожи, отечности, красноте, болезненности немедленно обращайтесь к врачу.

Соблюдайте все правила санитарии и гигиены

 Следите за состоянием полости рта, соблюдайте правила личной гигиены. Если вы заметите признаки воспаления или язвочки во рту, сообщите об этом врачу.

 Не пользуйтесь готовыми полосканиями для полости рта, потому что содержащиеся в них спирт и сахар могут вызывать раздражение, способствуя размножению бактерий.

Как диагностируется заболевание?

Острый лейкоз диагностируется на основании истории болезни, физикального осмотра и анализа образца костного мозга, в котором обнаруживается очень много незрелых лейкоцитов. Если конкретный образец костного мозга не содержит лейкозных клеток, выполняют пункцию костного мозга и анализируют пунктат.

Показательны анализы крови, которые обычно обнаруживают низкое содержание тромбоцитов (клеточные элементы крови, участвующие в свертывании крови). Чтобы исключить менингит, выполняют спинномозговую пункцию.

Как лечат острый лейкоз?

Острый лейкоз лечат химиотерапией, которая убивает лейкозные клетки и приводит к ремиссии. Выбор лекарств, используемых в химиотерапии, зависит от типа острого лейкоза.

Может использоваться пересадка костного мозга (см. ТИПИЧНЫЕ ВОПРОСЫ О ДОНОРСТВЕ КОСТНОГО МОЗГА). Назначаются также антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, а также инъекции гранулоцитов (разновидности лейкоцитов) для противостояния инфекциям. Некоторым больным для предотвращения кровотечений назначают переливания тромбоцитарной массы, а для предотвращения анемии - переливания эритроцитарной массы.

Что следует делать больному лейкозом?

 Следите за симптомами инфекций (повышение температуры, озноб, кашель, воспаленное горло) и признаками повышенной кровоточивости (появление кровоподтеков, маленьких красных или багровых пятнышек на коже). Немедленно обращайтесь к врачу в случае их обнаружения. Кровотечения останавливайте давящими повязками или прикладывая лед к кровоточащему месту (см. КАК ИЗБЕЖАТЬ ИНФЕКЦИИ).

 Питайтесь высококалорийной пищей с большим количеством протеинов; питание играет большую роль в лечении. Помните, что химиотерапия и преднизон могут привести к увеличению массы тела.

 Для предотвращения запоров пейте больше жидкостей, при необходимости пользуйтесь средствами для размягчения стула и совершайте пешие прогулки.

 Если слизистые полости рта воспалены или на них появились язвочки, пользуйтесь мягкой зубной щеткой и избегайте горячей и пряной пищи, а также не употребляйте готовых полосканий для рта.

Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)
Диагностика заболевания

Для выявления заболевания, на основании симптоматики, назначаются исследования крови. Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.

Основным итогом первых успешных протоколов лечения ОЛЛ у детей стала принципиальная демонстрация излечимости большинства пациентов.

Какие термины приняты в онкологической практике

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Опухолью называют плохо контролируемую организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.

Лейкозы - это гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками.

Лейкозом также называют опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Факторы, влияющие на развитие острого лейкоза у детей

Эпидемиология

ОЛЛ – самое распространенное злокачественное заболевание у детей. В структуре педиатрической онкологической патологии доля ОЛЛ составляет до 25% всех опухолей и до 75% всех гемобластозов. Заболеваемость ОЛЛ претерпевает существенные географические вариации, составляя в среднем 30–40 случаев на 1 млн. населения в год. Характерной особенностью является так называемый младенческий пик – увеличение заболеваемости ОЛЛ до 75 на млн. в год в возрасте от 2 до 5 лет. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, относительно более высокая – в Китае, Японии, США, Европе. Чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). Риск развития ОЛЛ у детей ассоциирован с рядом факторов, наиболее значимыми из которых являются:

мужской пол;
возраст от 2 до 5 лет;
высокий социально-экономический статус родителей;
внутриутробная экспозиция к рентгеновскому облучению (диагностическому);
лучевая терапия;
синдром Дауна;
нейрофиброматоз I типа;
синдром Блума;
синдром Швахмана – Даймонда;
синдром Ниймеген;
атаксия-телеангиэктазия;
большая масса тела при рождении;
естественное вскармливание.
Существование множества факторов, находящихся в слабой ассоциации с риском развития ОЛЛ, свидетельствует в пользу модели ОЛЛ как результата сложного взаимодействия полиморфных генетических систем и элементов окружающей среды.

Клиническая характеристика ОЛЛ у детей

Клиническая презентация ОЛЛ у детей весьма вариабельна и обусловлена опухолевой инфильтрацией и нарушением функции пораженных органов. Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорадкой, недомоганием, потерей массы тела и утратой психомоторных навыков у детей раннего возраста.

Дисфункция костного мозга проявляется анемическим синдромом: бледностью, тахикардией, снижением толерантности к физической нагрузке. Геморрагический синдром может быть обусловлен как тромбоцитопенией, так и коагулопатией, особенно при гиперлейкоцитарных вариантах ОЛЛ, и проявляется пурпурой, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Лихорадка может быть обусловлена собственно лейкозом или течением бактериальной, вирусной либо грибковой инфекции, особенно у детей с абсолютной нейтропенией.

Гиперпластический синдром включает увеличение периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии и может проявляться болями в животе, увеличением объема живота, тошнотой, анорексией. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к развитию болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Первым проявлением заболевания могут быть патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Артралгии и отек суставов могут быть ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражение костей – за остеомиелит.

Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30% случаев ОЛЛ; это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников у девочек неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.

Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать. Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Расстройства дыхания могут быть связаны с увеличением лимфоузлов средостения (характерным для Т-линейного ОЛЛ), приводящим к развитию «синдрома верхнего средостения» – сдавлению верхних дыхательных путей. Иногда встречаются лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Поражение глаз при ОЛЛ проявляется выпадением полей зрения, связанным с кровоизлиянием в сетчатку, инфильтрацией сосудов. Слепота может развиться при поражении зрительного нерва. Лейкемическое поражение кожи встречается у детей до 1 года в виде синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид).

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) проявляется симптомами внутричерепной гипертензии: рвотой, головными болями, а также парезами черепных нервов.

Диагностика

Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении более 25% лимфобластов в костном мозге. Цитохимическое исследование выявляет популяцию PAS-позитивных клеток, негативных в реакции на миелопероксидазу. Центральная роль в диагностике ОЛЛ принадлежит проточной цитометрии. В минимальную панель антител включают по крайней мере один линейно-специфичный маркер для верификации линейной принадлежности лейкоза (CD3 для Т-ОЛЛ, CD79a/b или CD22 для В-ОЛЛ, MPO для острого миелоидного лейкоза, СD61/41 для острого мегакариоцитарного лейкоза, CD235 для эритролейкемии) и набор линейно-ассоциированных маркеров, позволяющих более точно охарактеризовать стадию дифференцировки. Состав панели определяется задачами конкретного исследования и может варьировать от минимального, необходимого в рутинной диагностике, до расширенного, позволяющего идентифицировать мишень для исследования минимальной остаточной болезни (МОБ).

Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Развернутое цитогенетическое исследование ОЛЛ – крайне трудоемкий процесс, доступный далеко не каждой клинике. На практике более оправданной представляется целенаправленная идентификация клинически значимых генетических аберраций, таких как t(9;22) и t(4;11), при помощи стандартной либо мультиплексной полимеразной цепной реакции.

На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.

Биология ОЛЛ у детей

Лейкемический фенотип как совокупность специфических биологических свойств опухолевого клона является продуктом комплексного генетического дефекта. Согласно одной из принятых моделей лейкемогенеза, злокачественная трансформация рассматривается как ступенчатый процесс последовательного накопления генетических аномалий в опухолевом клоне. Кооперация различных типов генетических дефектов в опухолевых клетках приводит к блоку нормальной дифференцировки, нарушению сопряжения процессов пролиферации и апоптоза, обретению аномальной способности к миграции и тканевой инвазии.

К основным типам генетических аномалий при ОЛЛ относятся количественные аномалии, т.е. нарушения плоидности, и структурные аномалии, к которым относятся транслокации, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации. Хромосомные транслокации являются, как правило, первичными генетическими событиями, формирующимися на ранних этапах лейкемогенеза и определяющими уникальную клинико-морфологическую характеристику субварианта ОЛЛ, в то время как точковые мутации, делеции чаще оказываются вторичными аномалиями, приобретенными в результате клональной эволюции.

Лейкозы, несущие одинаковый первичный генетический дефект, формируют самостоятельную биологическую подгруппу с характерным иммунофенотипом, клиническими особенностями и ответом на терапию. Глобальный анализ при экспрессии генов в образцах с различными первичными генетическими аномалиями подтверждает, по крайней мере, для некоторых подгрупп, четкую биологическую обособленность.

Принципы терапии

Анализ исходных клинических и лабораторных показателей в соотношении с отдаленными результатами терапии позволил сформулировать представление о биологической гетерогенности заболевания и возможности выделения на основании исходных характеристик так называемых групп риска – групп пациентов, характеризующихся достоверно различной вероятностью сохранения ремиссии заболевания при проведении идентичной терапии. Следствием этого представления стала концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию, что увеличивает шансы на излечение.

Все исследовательские протоколы последних двух десятилетий основаны на идее риск-адаптированной терапии. Прогностическая стратификация, т.е. разделение пациентов на группы риска, построена на ограниченном наборе значимых исходных параметров, обозначаемых как факторы риска. Подходы к стратификации существенно эволюционировали за три десятилетия от использования простых клинических и лабораторных показателей, таких как возраст, инициальный лейкоцитоз, иммунофенотип бластных клеток и ранний ответ на терапию, до оценки таких сложных параметров, таких как специфические генотипические характеристики лейкемических клеток и кинетика исчезновения остаточной опухолевой популяции.

Следует подчеркнуть, что влияние конкретного параметра на прогноз в значительной степени определяется интенсивностью и составом терапии. С течением времени ряд факторов риска, таких как мужской пол, африканская раса, инициальный нейролейкоз, потеряли самостоятельное негативное значение, что обусловлено применением более интенсивной терапии. Благоприятное значение некоторых биологических характеристик реализуется в наибольшей степени при определенных условиях. Таким образом, отнесение пациента в группу высокого риска говорит не о принципиальной возможности излечения, но, в большей степени, об интенсивности терапевтического воздействия, необходимой для достижения этой цели.

В большинстве современных протоколов можно выделить три основных этапа терапии: индукция ремиссии, интенсивная постремиссионная терапия и поддерживающая терапия, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес. Попытки уменьшить продолжительность лечения приводят к ухудшению результатов, с другой стороны, продолжение терапии более 3 лет не увеличивает эффективности лечения. Терапевтические элементы, направленные на контроль нейролейкемии, пронизывают все этапы лечения и являются одной из важнейших составляющих успеха.

Индукция ремиссии – первый этап терапии. Целью индукции является уничтожение основной массы опухолевых клеток, восстановление функции костного мозга и других органов. Базовыми препаратами во всех протоколах являются винкристин и кортикостероиды, третьим препаратом – L-аспарагиназа либо препараты антрациклинового ряда, в ряде протоколов в индукцию включают четыре препарата. Индукция тремя препаратами позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии у 97–98% пациентов. Несмотря на сходство в построении индукционной терапии, остается ряд спорных вопросов, по-разному решаемых в различных протоколах. Исторически основным кортикостероидом в терапии ОЛЛ являлся преднизолон, однако в ряде протоколов в качестве базового кортикостероида применяется дексаметазон. Основанием этого выбора стала высокая эффективность последнего в отношении профилактики менингеального поражения. Побочные эффекты кортикостероидов, такие как стероидный диабет, асептический некроз кости, психотические реакции, несколько более выражены у дексаметазона, чем у преднизолона. Основанием для рационального выбора кортикостероида в будущем должно стать прямое сравнение эффективности и токсичности препаратов в биологически эквивалентных дозах.

Дозы и сроки введения L-аспарагиназы и антрациклинов, а также выбор конкретного препарата варьируют в разных протоколах. В целом, интенсивная индукция с включением четырех препаратов является стандартом для пациентов группы высокого риска. Для пациентов группы промежуточного/низкого риска индукция тремя препаратами представляется необходимой и достаточной. В ряде наиболее успешных протоколов сразу после 4–6 нед индукции следует фаза так называемой ранней интенсификации (вторая фаза протокола I в протоколе группы BFM), включающая дополнительные препараты: циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин.

Важной задачей индукционной терапии является оценка чувствительности опухолевой популяции in vivo. Сокращение опухолевой массы в ответ на терапию, определяемое стандартными цитологическими методами или более чувствительными методами оценки МОБ, является интегральным показателем, отражающим чувствительность лейкемической популяции, индивидуальные особенности метаболизма химиопрепаратов, соблюдение предписанной программы лечения и, косвенно, токсичность терапии.

В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение раннего ответа на терапию. В протоколах группы BFM ранний ответ на терапию оценивался на 8-е сутки монотерапии преднизолоном на основании редукции бластоза в периферической крови. Пациенты с количеством бластов менее 1000 на 1 мкл составили группу хорошего ответа (PGR, prednisone good response), при бластозе более 1000 на 1 мкл – группу плохого ответа (PPR, prednisone poor response). В ряде протоколов ранний ответ оценивается по количеству бластов в костном мозге на 7-й и 15-й день индукции. Пациенты с количеством бластов в костном мозге менее 5%, 5–25% и более 25% формируют группы М1, М2 и М3 соответственно. Вне зависимости от критериев оценки хороший ранний ответ (PGR или M1 статус на 15-й день) позволяет выделить группу с 5-летней pEFS более 80%, в то время как плохой ранний ответ (PPR или М3 статус на 15-й день) определяет группу с 5-летней pEFS менее 40%.

Статус ремиссии через 4–6 нед. терапии также является важнейшим фактором прогноза. Вероятность долгосрочной бессобытийной выживаемости пациентов, не достигших ремиссии на этом сроке, не превышает 30%. Группа пациентов, достигших ремиссии, более гетерогенна. В этой группе дальнейшая оценка ответа на терапию и прогностическая стратификация стала возможна при помощи методов мультипараметрической проточной цитометрии и молекулярно-биологического анализа.

В соответствии с результатом индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации вне зависимости от исходных прогностических факторов.

По достижении клинико-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. Эффективность повторения интенсивной терапии, сходной по набору препаратов, дозам и режиму введения с терапией индукции, через 3 мес. от начала лечения была впервые убедительно продемонстрирована в протоколе BFM 76 и подтверждена многократно в исследованиях CCG и других кооперативных групп. Один или два блока «отсроченной интенсификации» улучшают результаты терапии у пациентов высокого и промежуточного риска, включая пациентов с плохим ранним ответом.

В ряде работ были получены данные о роли конкретных препаратов и режимов введения для определенных биологических подгрупп: интенсивное применение L-аспарагиназы улучшает прогноз пациентов с Т-линейным ОЛЛ и пациентов с t(12;21). Важную роль в терапии Т-ОЛЛ играет использование высоких доз метотрексата (5 г/м2), что обусловлено улучшенным накоплением активных форм препарата, полиглутаматов метотрексата, в бластных клетках.

За интенсивной фазой терапии следует этап поддерживающей терапии. Механизм противолейкемического действия низкодозной поддерживающей терапии остается невыясненным. Согласно одной из современных гипотез, эффект низкодозной «метрономной» терапии реализуется опосредованно через антиангиогенное действие и угнетение стромальных элементов. Основными препаратами на этом этапе являются пуриновые антиметаболиты и метотрексат. В большинстве протоколов применяется 6-меркаптопурин в дозе 50–75 мг/м2/сут., препарат назначается перорально во второй половине суток. Доза препарата подбирается индивидуально, ориентиром для модификации дозы служит уровень лейкоцитов, отражающий системную экспозицию к препарату. Стандартной рекомендацией является поддержание абсолютного числа лейкоцитов в диапазоне 2–3х109/л. Следует избегать чрезмерно интенсивной терапии, приводящей к миелосупрессии и, как следствие, к перерывам в терапии. Исследование тиогуанина (6-ТГ) в качестве альтернативы 6-меркаптопурину показало, что при равной или несколько большей терапевтической эффективности применение 6-ТГ ассоциировано с избыточным числом осложнений, таких как тромбоцитопения и веноокклюзивная болезнь печени. Метотрексат вводится, как правило, еженедельно, путь введения и доза варьируют в различных протоколах. Основная роль метотрексата заключается в облегчении метаболической активации меркаптопурина в клетках. Важную роль в адекватном проведении поддерживающей терапии играет генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) – фермента, участвующего в инактивации пуриновых аналогов. Носители вариантных аллелей ТПМТ нуждаются в существенной редукции доз препаратов для избежания избыточной миелосупрессии и перерывов в терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива.

Во многих протоколах продленная поддерживающая терапия антиметаболитами прерывается короткими пульсами дексаметазона в комбинации с винкристином; эффективность этого терапевтического элемента была показана в протоколах CCG для пациентов низкого риска.

Длительность поддерживающей терапии составляет, как правило, от 18 до 30 мес., в зависимости от длительности предшествующего этапа лечения.

Нейролейкоз

Способность опухолевых клеток к инфильтрации мозговых оболочек является фундаментальной биологической характеристикой ОЛЛ. Частота инициального ЦНС-поражения при ОЛЛ у детей составляет 5%, достигая 25% в подгруппах высокого риска, таких как пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом, пациенты с гиперлейкоцитозом, дети первого года жизни.

Масштаб проблемы был в полной мере осознан в конце 1960-х годов, когда достижение полной клинико-гематологической ремиссии стало возможным у большинства пациентов. При продолжении наблюдения у значительного числа пациентов (до 80%, по данным некоторых исследований) регистрировался ЦНС-рецидив. Это наблюдение дало начало развитию представлений об оккультной нейролейкемии, т.е. об изначальном существовании клинически скрытого поражения мозговых оболочек у всех пациентов с ОЛЛ. Постулировалось, что недостаточная эффективность системной терапии обусловлена ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов. Прямым следствием этих представлений стал тезис о необходимости проведения специфической терапии, направленной на контроль нейролейкоза, всем пациентам независимо от инициального ЦНС-статуса. Справедливость этого положения проверена временем, однако вопрос об оптимальных подходах к профилактике и терапии нейролейкоза остается предметом интенсивных дискуссий.

Исторически первым удачным опытом контроля поражения ЦНС было применение краниального облучения в дозе 24 Гр. Высокая эффективность этой меры была оплачена букетом тяжелых отдаленных побочных эффектов, таких как отставание в росте, психическом развитии, эндокринные дисфункции и вторичные опухоли головного мозга. Вторым важнейшим компонентом ЦНС-направленной терапии стало введение химиопрепаратов в спинномозговой канал (интратекальная терапия). Базовым препаратом для интратекальной терапии остается метотрексат, в качестве дополнительных препаратов используют цитарабин и кортикостероиды в рамках так называемой тройной интратекальной терапии.

Третьим методом улучшения контроля нейролейкемии является интенсификация системной терапии для пациентов высокого риска с включением терапевтических элементов, обладающих высокой активностью в отношении менингеального поражения, таких как высокие дозы метотрексата и цитарабина, продленная терапия L-аспарагиназой, применение дексаметазона в качестве основного кортикостероида.

Очевидная необходимость дезэскалации терапии была последовательно реализована в исследовательских протоколах 1980–90-х годов. Основой для уменьшения токсичности лечения стало приложение принципов риск-адаптированной терапии, т.е. выделение групп пациентов с различной вероятностью развития нейрорецидива и модификация терапии в соответствии с группой риска. В большинстве современных протоколов пациенты подразделяются на 3 группы в соответствии с результатами первичного цитологического исследования спинномозговой жидкости. Пациенты с цитозом менее 5 в 1 мкл и отсутствием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате обозначаются как ЦНС-1, с цитозом менее 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-2, с цитозом более 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-3. Особую группу составляют пациенты с травматичной первичной спинномозговой пункцией. В ряде работ было убедительно показано, что травматичное выполнение диагностической спинномозговой пункции оказывает значимое неблагоприятное влияние на частоту нейрорецидивов и бессобытийную выживаемость. Этот эффект обусловлен не только бластной контаминацией ликворного пространства, но, в большей степени, сложностью проведения дальнейшей интратекальной терапии из-за формирования спаек и ограничения распространения химиопрепаратов в спинномозговой жидкости.

Оптимизация ЦНС-направленной терапии достигается комбинацией базовых элементов и их дифференцированным приложением в соответствии с группой риска и идеологией конкретного исследования. Так, группа BFM, принципиально сохранив краниальное облучение для большинства пациентов, продемонстрировала возможность снижения дозы краниального облучения до 18 Гр, а затем до 12 Гр без ущерба эффективности профилактики нейролейкоза. Альтернативный подход исповедуют исследователи таких групп, как SJCRH и DLSG, показавшие, что интенсификация интратекальной терапии с включением трех препаратов позволяет в рамках интенсивной системной терапии полностью отказаться от краниального облучения, сохранив при этом чрезвычайно низкую частоту нейрорецидивов и высокую общую и бессобытийную выживаемость.

Минимальная остаточная болезнь

Под МОБ понимают популяцию опухолевых клеток, персистирующую в организме после достижения клинико-гематологической ремиссии. По определению, объем остаточной массы лейкемических клеток лежит за пределом чувствительности световой микроскопии.

Существует несколько принципиально различных методов выявления МОБ. Каждый из этих методов обладает определенными преимуществами и недостатками, и выбор метода диктуется клинической ситуацией и задачей исследования. Мишенью при исследовании МОБ является клоноспецифичная характеристика лейкемических клеток, позволяющая достоверно выявить и количественно охарактеризовать небольшую опухолевую популяцию на фоне избытка нормальных форменных элементов крови или костного мозга. Материалом для исследования служит, как правило, костный мозг. Важным исключением являются Т-ОЛЛ, при котором существует абсолютная корреляция между уровнем МОБ в костном мозге и периферической крови. При выборе метода определения МОБ необходимо учитывать такие характеристики, как чувствительность, универсальность, т.е. применимость к значительной части образцов, а также трудоемкость и стоимость исследования. Наиболее распространенными методами являются проточная цитометрия, молекулярно-биологическая детекция продукта реарранжировки генов иммуноглобулинов/ Т-клеточных рецепторов либо продукта специфических хромосомных перестроек. Подробное описание методов выявления МОБ выходит за рамки настоящего обзора, мы ограничимся лишь краткой характеристикой и суммируем принципиальные результаты их клинического применения.

Проточная цитометрия использует в качестве мишени аберрантный лейкемический иммунофенотип, представляющий собой характерный профиль экспрессии поверхностных антигенов, не встречающийся в нормальном костном мозге. Чувствительность метода достигает 1:104, адекватную мишень для контроля МОБ удается выявить у 80% пациентов. К преимуществам данного метода можно отнести относительную доступность и возможность дистанционного анализа данных в референс-лаборатории.

Выявление продуктов реарранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора в качестве мишени использует уникальную последовательность нуклеотидов, образующуюся в результате перестройки в указанных локусах. Преимуществом данного метода является высокая чувствительность, достигающая 1:105, и возможность применения у подавляющего большинства (до 98%) пациентов. К недостаткам относят трудоемкость, обусловленную необходимостью детального молекулярно-биологического анализа первичного образца и определения уникальной мишени для каждого пациента.

Общей проблемой при использовании аберрантного иммунофенотипа и продукта реарранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов в качестве маркера МОБ является нестабильность мишени, которая может привести к ложноотрицательным результатам и делает необходимым одновременное исследование нескольких маркеров.

Наибольшее значение имеет оценка МОБ по завершении первого этапа терапии. В серии крупных исследований было убедительно показано, что статус МОБ по завершении 4–6 нед интенсивной терапии является наиболее значимым прогностическим фактором, позволяющим выявить группу с низкой вероятностью рецидива (<5%) и группу с вероятностью рецидива, превышающей 75%. Как и ранний ответ на терапию, исследование МОБ является интегральным отражением биологических особенностей опухоли, ее чувствительности к проводимой терапии, а также индивидуальных вариаций метаболизма химиопрепаратов. В большинстве современных протоколов окончательное определение группы риска проводится в соответствии со статусом МОБ на исходе первого этапа терапии. Дополнительный контроль МОБ на более отдаленных сроках позволяет выявить группу пациентов, которым необходима максимальная интенсификация терапии, вплоть до выполнения пересадки кроветворных стволовых клеток в первой ремиссии.

Важным практическим приложением технологий мониторинга МОБ является клиническое исследование новых противоопухолевых препаратов. Принимая во внимание хорошие результаты стандартной терапии, внедрение в терапию новых препаратов представляет существенные организационные и этические трудности. Демонстрация эффективности нового препарата в группе пациентов с первичным ОЛЛ на основании стандартных критериев оценки, таких как общая и бессобытийная выживаемость, потребует нереалистично большой выборки и длительных сроков наблюдения. Использование МОБ в качестве суррогатного маркера эффективности терапии представляется перспективным и, возможно, позволит в более короткие сроки оценить потенциал новых медикаментов в лечении ОЛЛ у детей.

Ph-позитивный ОЛЛ

Особую сложность представляет терапия прогностически неблагоприятных вариантов ОЛЛ у детей, таких как Ph-позитивный лейкоз и ОЛЛ у детей раннего возраста.

На долю Ph-позитивного ОЛЛ у детей приходится не более 4% всех случаев заболевания. В большинстве современных протоколов диагноз Ph-позитивного ОЛЛ определяет пациента в группу высокого риска и является показанием к аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой ремиссии, включая трансплантацию от неродственного донора.

В отличие от взрослых пациентов, дети с Ph-позитивным ОЛЛ представляют собой гетерогенную группу в отношении чувствительности к химиотерапии. Исследование МОБ подтвердило существование небольшой группы пациентов, достигших молекулярной ремиссии к моменту окончания интенсивной фазы терапии. Существуют веские основания полагать, что в группе МОБ-негативных пациентов тактика постремиссионной терапии может быть пересмотрена, особенно для пациентов, не имеющих родственного совместимого донора. Принимая во внимание высокий риск трансплантационной летальности при пересадках от альтернативного донора, трансплантацию следует отложить на случай развития рецидива заболевания. Для остальных пациентов аллогенная трансплантация остается оптимальным способом сохранения ремиссии.

Особого внимания заслуживает вопрос о роли иматиниба мезилата (гливека) в терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые опыты показали, что препарат обладает высокой активностью при Ph-позитивном ОЛЛ, однако при монотерапии гливеком клональная эволюция закономерно приводит к развитию вторичной резистентности и рецидива. Это клиническое наблюдение, а также данные о синергизме иматиниба с рядом традиционных химиопрепаратов in vitro сделали очевидной необходимость включения гливека в программы комбинированной терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые работы, выполненные у взрослых пациентов, продемонстрировали высокую эффективность комбинированной терапии, вероятность достижения гематологической ремиссии 100%, высокую частоту достижения молекулярной ремиссии к моменту выполнения трансплантации, общую и безрецидивную выживаемость более 60% при сроке наблюдения 2 года. Эти данные свидетельствуют о целесообразности включения гливека в комбинированную терапию Ph-позитивного ОЛЛ, однако вопрос об оптимальном месте препарата требует более масштабного изучения.

ОЛЛ у детей раннего возраста

Пациенты в возрасте до 12 мес. составляют 3–5% от всех детей с ОЛЛ. Ряд специфических клинических и биологических характеристик делают данную группу пациентов объектом особого внимания исследователей.

Центральной биологической характеристикой ОЛЛ у детей младшего возраста является высокая частота перестроек с вовлечением гена MLL, расположенного в регионе 11q23. Реарранжировки гена MLL встречаются у 70–-80% пациентов, среди них до 70% несут химерный ген MLL-AF4 – продукт транслокации (4;11). Иммунофенотипически бластная популяция в большинстве случаев соответствует ранним пре-В-лимфоцитам, лишь у 5% пациентов выявляется Т-клеточный иммунофенотип. Для пациентов с перестройкой 11q23 характерны коэкспрессия миелоидных маркеров CD15 и CD65 и отсутствие экспрессии CD10.

Характерными клиническими чертами являются инициальный гиперлейкоцитоз и поражение ЦНС: более чем у 60% пациентов уровень лейкоцитов на момент постановки диагноза превышает 50х109/л, а нейролейкоз, по данным разных авторов, выявляется у 10–25% пациентов.

Наиболее успешные программы основаны на интенсивной химиотерапии с включением высоких доз метотрексата и цитарабина, а также на применении дексаметазона в качестве базового кортикостероида. Частота достижения клинико-гематологической ремиссии в группе пациентов первого года жизни составляет 89–94%, что лишь немного ниже аналогичного показателя для больных ОЛЛ в целом, однако высокая частота ранних рецидивов и их резистентность к терапии второй линии ухудшают отдаленные результаты лечения. Причинами неэффективности стандартной химиотерапии являются особенности биологии заболевания, проявляющиеся первичной устойчивостью к ряду химиопрепаратов, а также особенности метаболизма лекарственных веществ у детей раннего возраста, которые могут приводить как к недостаточной экспозиции к химиопрепаратам, так и к избыточной их токсичности. Единого универсального подхода к дозированию химиопрепаратов у детей первого года жизни нет, и формулирование рациональных рекомендаций требует детальных фармакокинетических исследований.

Высокая частота инициального поражения ЦНС делает актуальным вопрос о методах терапии и профилактики нейролейкоза. Традиционно основой ЦНС-терапии у пациентов раннего возраста было краниальное облучение, однако анализ отдаленных результатов лечения показал, что, несмотря на эффективный контроль нейролейкоза, существенного влияния на частоту ранних рецидивов, а также на общую и бессобытийную выживаемость лучевая терапия не оказывает. Тяжелые последствия краниального облучения особенно выражены у детей до 1 года. Такие осложнения, как задержка роста, патология эндокринной системы, отставание в психомоторном развитии, а также риск формирования вторичных опухолей головного мозга стали основанием для полного отказа от краниального облучения в современных протоколах. Контроль нейролейкемии достигается применением интратекальной терапии и интенсификацией системной терапии с включением высоких доз антиметаболитов.

Одним из наиболее дискутируемых вопросов остаются показания к выполнению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Безусловно, ТГСК как метод радикальной интенсификации терапии представляется логичным выбором для пациентов высокого риска, однако убедительных доказательств эффективности ТГСК в данной группе пациентов до настоящего момента не получено, равно как не существует и веских доказательств обратного. Так, анализ небольших групп пациентов, получавших терапию в рамках стандартных протоколов, не выявил преимуществ трансплантации в сравнении с интенсивной химиотерапией. С другой стороны, ретроспективный анализ результатов трансплантаций, выполненных в крупных специализированных центрах, показал высокую противолейкемическую эффективность: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 76% для пациентов, которым трансплантация выполнена в первой полной ремиссии, независимо от реаранжировки гена MLL.

В настоящее время показанием для трансплантации в первой ремиссии от родственного совместимого донора является, на наш взгляд, выявление перестройки гена MLL. Показаниями для выполнения трансплантации от альтернативного донора являются плохой ранний ответ на терапию и/или сохранение высокого уровня МОБ по завершении индукции/консолидации.

Сопроводительная терапия

В лечении ОЛЛ применяются противоопухолевые препараты с низким терапевтическим индексом, лечебный эффект которых неотделим от токсического воздействия. Краеугольным камнем успеха в лечении ОЛЛ у детей остается сопроводительная терапия – комплекс мер, направленных на минимизацию нежелательных последствий химиотерапии и предотвращение жизнеугрожающих осложнений основного заболевания.

В области профилактики ранних метаболических осложнений стандартом являются адекватная внутривенная гидратация, защелачивание мочи, коррекция электролитных нарушений, назначение аллопуринола для профилактики уратной нефропатии. Для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли обязателен доступ к методам экстракорпоральной поддержки. Важным достижением последних лет стало внедрение в клиническую практику рекомбинантной урат-оксидазы (Rasburicase) – препарата, эффективно предотвращающего развитие уратной нефропатии и острой почечной недостаточности у абсолютного большинства пациентов.

Основная причина летальности в группе пациентов, достигших ремиссии, – инфекционные осложнения, поэтому профилактика и лечение инфекций являются, безусловно, важнейшими элементами сопроводительной терапии. Базовые принципы антимикробной терапии детей с ОЛЛ включают универсальную профилактику пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфаметоксазолом на протяжении всего периода лечения; эмпирическую антимикробную терапию в соответствии с этапом лечения, уровнем и характером медикаментозной иммуносупрессии. Важнейшим условием успешной терапии нейтропенических инфекций является создание четких, обязательных к исполнению стандартов эмпирической терапии и круглосуточный доступ пациентов к оказанию стационарной помощи, включая отделения интенсивной терапии. Современные противогрибковые препараты, такие как вориконазол, каспофунгин и липидные формы амфотерицина В, позволяют эффективно контролировать грибковую инфекцию, не прерывая противоопухолевую терапию и сводя на нет негативное влияние инвазивных микозов на исход лечения. Возможно, наибольшее значение для профилактики инфекций имеет обучение пациентов и их родителей элементарным принципам гигиены.

Авторы: М.А. Масчан, Н.В. Мякова, ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии МЗ РФ, ФГУ Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва


Гость

13.01.08 21:12
Гость
Сообщений: ~
Емейл: нет
ip: скрыто


Спасибо, но нас большуинтересует информация, которая сможет поочь именно маме. Т.е. ее действия при прохождении химии. Я думаю у вас есть такая информация.

Гость

14.01.08 11:49
Гость
Сообщений: ~
Емейл: нет
ip: скрыто


Поддерживающее лечение и особенности образа жизни больного.

Значительная поддерживающая терапия необходима для профилактики и лечения различных осложнений, связанных с лейкозом. Для предотвращения инфекций необходима хорошая гигиена, особенно мытье рук членами семьи и больничным персоналом. Следует избегать необязательных инструментальных исследований, интубации, катетеризации, ректальных исследований, места кожных проколов для инъекций препаратов обрабатываются , число госпитализаций минимизируется.

Эффективна профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм-сульфаметоксазолом или диапсоном, иммуноглобулин - анти-varicella zoster модифицирует течение герпетической инфекции, если дан в первые 2-3 дня. Исследование зубов важно для определения и удаления больных зубов, которые могут быть источником бактериемии. Частота осмотра больных и назначения лечения для профилактики инфекции принципиально важны, особенно когда у больного нейтропения и лимфопения. Трансфузии гранулоцитов приносят мало или вовсе не приносят пользы. Некоторые гемопоэтические ростовые факторы могут укоротить период нейтропении поднять число гранулоцитов, но не влияют на частоту и серьезность инфекций и не эффективны для выживаемости. Их практическая значимость пока не доказана.

Тромбоцитопенические кровотечения обычно контролируются трансфузиями тромбоцитов, но употребление тромбоцитов имеет другую (оборотную) сторону, потому что имеется опасность сенсибилизации и инфекции. Переливание эритроцитов назначается при симптоматической нормоцитарной анемии. Употребляется бедная лейкоцитами кровь, лучше, чтобы она была облученной. Компенсация коагулопатий проводится свежезамороженной плазмой и концентратами тромбоцитов чаще, чем гепарином.

Для больных, у которых, кроме лейкоцитоза, выраженная висцеральная инфильтрация, Т-клеточная или В-клеточная при ОЛЛ, массивное поражение почек, или гормонсекретируемый лейкоз, метаболические проблемы становятся важными. Дают высокие объемы интравенозной жидкости без натрия, одновременно с бикарбонатом натрия и аллопуринолом, если наблюдается гиперурикемия или молочнокислый ацидоз. Сульфонат полистирена натрия употребляется при гиперкалиемии гидроксид алюминия при гиперфосфатемии, глюконат кальция при гипокальциемии, преднизон и фуросемид при гиперкальцемии. Некоторые больные при необходимости подвергаются диализу.

Средства, употребляемые для индукционной терапии, могут вызвать метаболические нарушения. Например, преднизон и L- аспарагиназа могут способствовать появлению гипергликемии, требующей инсулинотерапии. Винкристин может иногда препятствовать секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией, что ведет к нарушению выделения жидкости и солей.

Хорошее питание важно для повышения толерантности пациента к химиотерапии и поддержания процесса роста в течение болезни. Следует избегать жирной, острой, соленой пищи, и также как и грубой с острыми краями. Могут быть нужны пищевые добавки.

Детям больным лейкозом рекомендуется избегать мест скопления людей. Противопоказаны травматичные виды спорта и занятия в плавательном бассейне.

Тем не менее, дети нуждаются в терапии играми и помощи в реинтеграции в среду сверстников, в частности в школе. Семья нуждается в социальной помощи в соответствии с экономическим и местными проблемами, вызываемыми лейкозом. Честность во взаимоотношении с ребенком и семьей – это самое важное для того, чтобы добиться доверия и кооперации помощи. Каждый больной нуждается в районном терапевте, который руководит медицинской командой и поддерживает тесный контакт с больным и семьей. Когда смерть неизбежна, обычно лучше, чтобы больной был дома, окруженный заботой домашних и медицинской службой под руководством участкового врача.


Гость

14.04.08 11:40
Гость
Сообщений: ~
Емейл: нет
ip: скрыто


Цитата:
Острый Лейкоз




Что представляет собой это заболевание?

Острый лейкоз характеризуется накоплением бластных (недозрелых) лейкоцитов в костном мозге, лимфатических узлах и других органах и тканях. При адекватном лечении некоторые больные (особенно дети) могут прожить годы и годы. Так, при лимфобластном остром лейкозе удается добиться ремиссии примерно у 90% детей и 65% взрослых. Наилучшие результаты интенсивная терапия дает у детей в возрасте от 2 до 8 лет.

Острый лейкоз чаще встречается у мужчин, жителей индустриальных районов.

Каковы причины лейкоза?

Специалисты, занимающиеся исследованием проблемы лейкозов, считают, что к развитию острого лейкоза предрасполагают: сочетанное воздействие вирусов, генетические и иммунологические факторы, а также радиация и определенные химические вещества.

РАЗГОВОР БЕЗ ПОСРЕДНИКОВ

Типичные вопросы о донорстве костного мозга

Как узнать, могу ли я быть донором?

Прежде всего, ткани должны быть совместимыми. Плохо подобранный костный мозг может вызвать реакцию отторжения в иммунной системе, и состояние реципиента станет угрожающим. До того как вы станете донором, у вас возьмут пробу крови, клетки вашей крови смешают с клетками крови реципиента и будут культивировать их в специальном растворе. Если клетки начнут гибнуть, значит, ткани не совместимы. Если клетки останутся здоровыми, они совместимы, и вы можете быть донором.

Опасна ли процедура изъятия костного мозга для пересадки?

Опасность серьезных осложнений очень мала. Случаев смерти и необратимых изменений среди доноров не зарегистрировано. Чтобы обезопасить себя от болезней крови, вы можете какое-то количество своей крови заранее сдать в банк хранения крови. Она пригодится в случае маловероятных осложнений.

Какое количество костного мозга обычно требуется для пересадки?

У вас возьмут примерно 5% клеток вашего костного мозга. Организм быстро вырабатывает клетки костного мозга, поэтому через несколько недель его количество полностью восстановится. Уже через несколько дней после процедуры вы будете чувствовать себя совершенно здоровым.

Болезненно ли это?

В течение одного-двух дней вы будете ощущать некоторую тугоподвижность и болезненность, поэтому вам назначат обезболивающее.

Предполагают, что механизм развития болезни таков: поначалу незрелые, нефункционирующие лейкоциты накапливаются в тканях, где они зародились; затем они поступают в кровоток, а из него - в другие ткани, нарушая их функционирование.

Каковы симптомы заболевания?

Обычно болезнь начинается бурно. Появляются высокая температура, кровоизлияния и кровотечения без видимой причины (например, из носа, десен), увеличивается продолжительность менструальных кровотечений, на коже возникают крошечные красные или багровые пятнышки.

За несколько дней или недель до острого проявления болезни развивается слабость, упадок сил, наблюдается бледность кожи, ознобы и подверженность инфекциям. Кроме того, некоторые формы острого лейкоза могут приводить к развитию одышки, анемии, утомляемости, к общему ухудшению самочувствия, учащенному сердцебиению, появлению шумов в сердце, болям в желудке и костях.

ПРЕВЕНТИВНЫЕ МЕРЫ

Как избежать инфекции

Выполняйте указания врача

 Принимайте все лекарства так, как это предписано. Не прекращайте прием лекарств до тех пор, пока не разрешит врач.

 Выполняйте все врачебные назначения, чтобы врач мог оценить происходящие изменения и действие лекарств.

 Если вам необходимо обратиться к другому врачу или к дантисту, обязательно сообщите им, что вы принимаете иммунодепрессант.

Избегайте источников инфекций

 Чтобы свести к минимуму вероятность инфицирования, избегайте мест массового скопления людей и контактов с больными простудными заболеваниями, гриппом, ветряной оспой, опоясывающим лишаем и другими инфекциями.

 Без разрешения врача не пользуйтесь никакими вакцинами, особенно живыми (например, от полиомиелита). Эти вакцины содержат ослабленные, но живые вирусы, которые могут вызвать заболевание у тех, кто принимает иммунодепрессанты. Избегайте также контактов с недавно вакцинированными людьми.

 Ежедневно осматривайте полость рта и кожу. Следите, нет ли на них высыпаний, порезов или других поражений.

 Тщательно мойте руки перед приготовлением пищи, а также все продукты. Следите, чтобы они прошли надлежащую обработку.

Научитесь распознавать опасность

 Научитесь распознавать ранние признаки и симптомы инфекции: воспаленное горло, озноб, чувство усталости и вялости. Немедленно обращайтесь к врачу, если вы считаете, что у вас начинается инфекционное заболевание.

 Малейшие поражения кожи лечите мазью, содержащей антибиотики. При глубоком повреждении кожи, отечности, красноте, болезненности немедленно обращайтесь к врачу.

Соблюдайте все правила санитарии и гигиены

 Следите за состоянием полости рта, соблюдайте правила личной гигиены. Если вы заметите признаки воспаления или язвочки во рту, сообщите об этом врачу.

 Не пользуйтесь готовыми полосканиями для полости рта, потому что содержащиеся в них спирт и сахар могут вызывать раздражение, способствуя размножению бактерий.

Как диагностируется заболевание?

Острый лейкоз диагностируется на основании истории болезни, физикального осмотра и анализа образца костного мозга, в котором обнаруживается очень много незрелых лейкоцитов. Если конкретный образец костного мозга не содержит лейкозных клеток, выполняют пункцию костного мозга и анализируют пунктат.

Показательны анализы крови, которые обычно обнаруживают низкое содержание тромбоцитов (клеточные элементы крови, участвующие в свертывании крови). Чтобы исключить менингит, выполняют спинномозговую пункцию.

Как лечат острый лейкоз?

Острый лейкоз лечат химиотерапией, которая убивает лейкозные клетки и приводит к ремиссии. Выбор лекарств, используемых в химиотерапии, зависит от типа острого лейкоза.

Может использоваться пересадка костного мозга (см. ТИПИЧНЫЕ ВОПРОСЫ О ДОНОРСТВЕ КОСТНОГО МОЗГА). Назначаются также антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, а также инъекции гранулоцитов (разновидности лейкоцитов) для противостояния инфекциям. Некоторым больным для предотвращения кровотечений назначают переливания тромбоцитарной массы, а для предотвращения анемии - переливания эритроцитарной массы.

Что следует делать больному лейкозом?

 Следите за симптомами инфекций (повышение температуры, озноб, кашель, воспаленное горло) и признаками повышенной кровоточивости (появление кровоподтеков, маленьких красных или багровых пятнышек на коже). Немедленно обращайтесь к врачу в случае их обнаружения. Кровотечения останавливайте давящими повязками или прикладывая лед к кровоточащему месту (см. КАК ИЗБЕЖАТЬ ИНФЕКЦИИ).

 Питайтесь высококалорийной пищей с большим количеством протеинов; питание играет большую роль в лечении. Помните, что химиотерапия и преднизон могут привести к увеличению массы тела.

 Для предотвращения запоров пейте больше жидкостей, при необходимости пользуйтесь средствами для размягчения стула и совершайте пешие прогулки.

 Если слизистые полости рта воспалены или на них появились язвочки, пользуйтесь мягкой зубной щеткой и избегайте горячей и пряной пищи, а также не употребляйте готовых полосканий для рта.

Острый лимфобластный лейкоз у детей (ОЛЛ)
Диагностика заболевания

Для выявления заболевания, на основании симптоматики, назначаются исследования крови. Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.

Основным итогом первых успешных протоколов лечения ОЛЛ у детей стала принципиальная демонстрация излечимости большинства пациентов.

Какие термины приняты в онкологической практике

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Опухолью называют плохо контролируемую организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.

Лейкозы - это гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками.

Лейкозом также называют опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Факторы, влияющие на развитие острого лейкоза у детей

Эпидемиология

ОЛЛ – самое распространенное злокачественное заболевание у детей. В структуре педиатрической онкологической патологии доля ОЛЛ составляет до 25% всех опухолей и до 75% всех гемобластозов. Заболеваемость ОЛЛ претерпевает существенные географические вариации, составляя в среднем 30–40 случаев на 1 млн. населения в год. Характерной особенностью является так называемый младенческий пик – увеличение заболеваемости ОЛЛ до 75 на млн. в год в возрасте от 2 до 5 лет. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, относительно более высокая – в Китае, Японии, США, Европе. Чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). Риск развития ОЛЛ у детей ассоциирован с рядом факторов, наиболее значимыми из которых являются:

мужской пол;
возраст от 2 до 5 лет;
высокий социально-экономический статус родителей;
внутриутробная экспозиция к рентгеновскому облучению (диагностическому);
лучевая терапия;
синдром Дауна;
нейрофиброматоз I типа;
синдром Блума;
синдром Швахмана – Даймонда;
синдром Ниймеген;
атаксия-телеангиэктазия;
большая масса тела при рождении;
естественное вскармливание.
Существование множества факторов, находящихся в слабой ассоциации с риском развития ОЛЛ, свидетельствует в пользу модели ОЛЛ как результата сложного взаимодействия полиморфных генетических систем и элементов окружающей среды.

Клиническая характеристика ОЛЛ у детей

Клиническая презентация ОЛЛ у детей весьма вариабельна и обусловлена опухолевой инфильтрацией и нарушением функции пораженных органов. Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорадкой, недомоганием, потерей массы тела и утратой психомоторных навыков у детей раннего возраста.

Дисфункция костного мозга проявляется анемическим синдромом: бледностью, тахикардией, снижением толерантности к физической нагрузке. Геморрагический синдром может быть обусловлен как тромбоцитопенией, так и коагулопатией, особенно при гиперлейкоцитарных вариантах ОЛЛ, и проявляется пурпурой, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Лихорадка может быть обусловлена собственно лейкозом или течением бактериальной, вирусной либо грибковой инфекции, особенно у детей с абсолютной нейтропенией.

Гиперпластический синдром включает увеличение периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии и может проявляться болями в животе, увеличением объема живота, тошнотой, анорексией. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к развитию болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Первым проявлением заболевания могут быть патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Артралгии и отек суставов могут быть ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражение костей – за остеомиелит.

Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30% случаев ОЛЛ; это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников у девочек неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.

Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать. Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Расстройства дыхания могут быть связаны с увеличением лимфоузлов средостения (характерным для Т-линейного ОЛЛ), приводящим к развитию «синдрома верхнего средостения» – сдавлению верхних дыхательных путей. Иногда встречаются лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Поражение глаз при ОЛЛ проявляется выпадением полей зрения, связанным с кровоизлиянием в сетчатку, инфильтрацией сосудов. Слепота может развиться при поражении зрительного нерва. Лейкемическое поражение кожи встречается у детей до 1 года в виде синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид).

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) проявляется симптомами внутричерепной гипертензии: рвотой, головными болями, а также парезами черепных нервов.

Диагностика

Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении более 25% лимфобластов в костном мозге. Цитохимическое исследование выявляет популяцию PAS-позитивных клеток, негативных в реакции на миелопероксидазу. Центральная роль в диагностике ОЛЛ принадлежит проточной цитометрии. В минимальную панель антител включают по крайней мере один линейно-специфичный маркер для верификации линейной принадлежности лейкоза (CD3 для Т-ОЛЛ, CD79a/b или CD22 для В-ОЛЛ, MPO для острого миелоидного лейкоза, СD61/41 для острого мегакариоцитарного лейкоза, CD235 для эритролейкемии) и набор линейно-ассоциированных маркеров, позволяющих более точно охарактеризовать стадию дифференцировки. Состав панели определяется задачами конкретного исследования и может варьировать от минимального, необходимого в рутинной диагностике, до расширенного, позволяющего идентифицировать мишень для исследования минимальной остаточной болезни (МОБ).

Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса – цитометрического показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Развернутое цитогенетическое исследование ОЛЛ – крайне трудоемкий процесс, доступный далеко не каждой клинике. На практике более оправданной представляется целенаправленная идентификация клинически значимых генетических аберраций, таких как t(9;22) и t(4;11), при помощи стандартной либо мультиплексной полимеразной цепной реакции.

На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.

Биология ОЛЛ у детей

Лейкемический фенотип как совокупность специфических биологических свойств опухолевого клона является продуктом комплексного генетического дефекта. Согласно одной из принятых моделей лейкемогенеза, злокачественная трансформация рассматривается как ступенчатый процесс последовательного накопления генетических аномалий в опухолевом клоне. Кооперация различных типов генетических дефектов в опухолевых клетках приводит к блоку нормальной дифференцировки, нарушению сопряжения процессов пролиферации и апоптоза, обретению аномальной способности к миграции и тканевой инвазии.

К основным типам генетических аномалий при ОЛЛ относятся количественные аномалии, т.е. нарушения плоидности, и структурные аномалии, к которым относятся транслокации, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации. Хромосомные транслокации являются, как правило, первичными генетическими событиями, формирующимися на ранних этапах лейкемогенеза и определяющими уникальную клинико-морфологическую характеристику субварианта ОЛЛ, в то время как точковые мутации, делеции чаще оказываются вторичными аномалиями, приобретенными в результате клональной эволюции.

Лейкозы, несущие одинаковый первичный генетический дефект, формируют самостоятельную биологическую подгруппу с характерным иммунофенотипом, клиническими особенностями и ответом на терапию. Глобальный анализ при экспрессии генов в образцах с различными первичными генетическими аномалиями подтверждает, по крайней мере, для некоторых подгрупп, четкую биологическую обособленность.

Принципы терапии

Анализ исходных клинических и лабораторных показателей в соотношении с отдаленными результатами терапии позволил сформулировать представление о биологической гетерогенности заболевания и возможности выделения на основании исходных характеристик так называемых групп риска – групп пациентов, характеризующихся достоверно различной вероятностью сохранения ремиссии заболевания при проведении идентичной терапии. Следствием этого представления стала концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию, что увеличивает шансы на излечение.

Все исследовательские протоколы последних двух десятилетий основаны на идее риск-адаптированной терапии. Прогностическая стратификация, т.е. разделение пациентов на группы риска, построена на ограниченном наборе значимых исходных параметров, обозначаемых как факторы риска. Подходы к стратификации существенно эволюционировали за три десятилетия от использования простых клинических и лабораторных показателей, таких как возраст, инициальный лейкоцитоз, иммунофенотип бластных клеток и ранний ответ на терапию, до оценки таких сложных параметров, таких как специфические генотипические характеристики лейкемических клеток и кинетика исчезновения остаточной опухолевой популяции.

Следует подчеркнуть, что влияние конкретного параметра на прогноз в значительной степени определяется интенсивностью и составом терапии. С течением времени ряд факторов риска, таких как мужской пол, африканская раса, инициальный нейролейкоз, потеряли самостоятельное негативное значение, что обусловлено применением более интенсивной терапии. Благоприятное значение некоторых биологических характеристик реализуется в наибольшей степени при определенных условиях. Таким образом, отнесение пациента в группу высокого риска говорит не о принципиальной возможности излечения, но, в большей степени, об интенсивности терапевтического воздействия, необходимой для достижения этой цели.

В большинстве современных протоколов можно выделить три основных этапа терапии: индукция ремиссии, интенсивная постремиссионная терапия и поддерживающая терапия, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес. Попытки уменьшить продолжительность лечения приводят к ухудшению результатов, с другой стороны, продолжение терапии более 3 лет не увеличивает эффективности лечения. Терапевтические элементы, направленные на контроль нейролейкемии, пронизывают все этапы лечения и являются одной из важнейших составляющих успеха.

Индукция ремиссии – первый этап терапии. Целью индукции является уничтожение основной массы опухолевых клеток, восстановление функции костного мозга и других органов. Базовыми препаратами во всех протоколах являются винкристин и кортикостероиды, третьим препаратом – L-аспарагиназа либо препараты антрациклинового ряда, в ряде протоколов в индукцию включают четыре препарата. Индукция тремя препаратами позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии у 97–98% пациентов. Несмотря на сходство в построении индукционной терапии, остается ряд спорных вопросов, по-разному решаемых в различных протоколах. Исторически основным кортикостероидом в терапии ОЛЛ являлся преднизолон, однако в ряде протоколов в качестве базового кортикостероида применяется дексаметазон. Основанием этого выбора стала высокая эффективность последнего в отношении профилактики менингеального поражения. Побочные эффекты кортикостероидов, такие как стероидный диабет, асептический некроз кости, психотические реакции, несколько более выражены у дексаметазона, чем у преднизолона. Основанием для рационального выбора кортикостероида в будущем должно стать прямое сравнение эффективности и токсичности препаратов в биологически эквивалентных дозах.

Дозы и сроки введения L-аспарагиназы и антрациклинов, а также выбор конкретного препарата варьируют в разных протоколах. В целом, интенсивная индукция с включением четырех препаратов является стандартом для пациентов группы высокого риска. Для пациентов группы промежуточного/низкого риска индукция тремя препаратами представляется необходимой и достаточной. В ряде наиболее успешных протоколов сразу после 4–6 нед индукции следует фаза так называемой ранней интенсификации (вторая фаза протокола I в протоколе группы BFM), включающая дополнительные препараты: циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин.

Важной задачей индукционной терапии является оценка чувствительности опухолевой популяции in vivo. Сокращение опухолевой массы в ответ на терапию, определяемое стандартными цитологическими методами или более чувствительными методами оценки МОБ, является интегральным показателем, отражающим чувствительность лейкемической популяции, индивидуальные особенности метаболизма химиопрепаратов, соблюдение предписанной программы лечения и, косвенно, токсичность терапии.

В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение раннего ответа на терапию. В протоколах группы BFM ранний ответ на терапию оценивался на 8-е сутки монотерапии преднизолоном на основании редукции бластоза в периферической крови. Пациенты с количеством бластов менее 1000 на 1 мкл составили группу хорошего ответа (PGR, prednisone good response), при бластозе более 1000 на 1 мкл – группу плохого ответа (PPR, prednisone poor response). В ряде протоколов ранний ответ оценивается по количеству бластов в костном мозге на 7-й и 15-й день индукции. Пациенты с количеством бластов в костном мозге менее 5%, 5–25% и более 25% формируют группы М1, М2 и М3 соответственно. Вне зависимости от критериев оценки хороший ранний ответ (PGR или M1 статус на 15-й день) позволяет выделить группу с 5-летней pEFS более 80%, в то время как плохой ранний ответ (PPR или М3 статус на 15-й день) определяет группу с 5-летней pEFS менее 40%.

Статус ремиссии через 4–6 нед. терапии также является важнейшим фактором прогноза. Вероятность долгосрочной бессобытийной выживаемости пациентов, не достигших ремиссии на этом сроке, не превышает 30%. Группа пациентов, достигших ремиссии, более гетерогенна. В этой группе дальнейшая оценка ответа на терапию и прогностическая стратификация стала возможна при помощи методов мультипараметрической проточной цитометрии и молекулярно-биологического анализа.

В соответствии с результатом индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации вне зависимости от исходных прогностических факторов.

По достижении клинико-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. Эффективность повторения интенсивной терапии, сходной по набору препаратов, дозам и режиму введения с терапией индукции, через 3 мес. от начала лечения была впервые убедительно продемонстрирована в протоколе BFM 76 и подтверждена многократно в исследованиях CCG и других кооперативных групп. Один или два блока «отсроченной интенсификации» улучшают результаты терапии у пациентов высокого и промежуточного риска, включая пациентов с плохим ранним ответом.

В ряде работ были получены данные о роли конкретных препаратов и режимов введения для определенных биологических подгрупп: интенсивное применение L-аспарагиназы улучшает прогноз пациентов с Т-линейным ОЛЛ и пациентов с t(12;21). Важную роль в терапии Т-ОЛЛ играет использование высоких доз метотрексата (5 г/м2), что обусловлено улучшенным накоплением активных форм препарата, полиглутаматов метотрексата, в бластных клетках.

За интенсивной фазой терапии следует этап поддерживающей терапии. Механизм противолейкемического действия низкодозной поддерживающей терапии остается невыясненным. Согласно одной из современных гипотез, эффект низкодозной «метрономной» терапии реализуется опосредованно через антиангиогенное действие и угнетение стромальных элементов. Основными препаратами на этом этапе являются пуриновые антиметаболиты и метотрексат. В большинстве протоколов применяется 6-меркаптопурин в дозе 50–75 мг/м2/сут., препарат назначается перорально во второй половине суток. Доза препарата подбирается индивидуально, ориентиром для модификации дозы служит уровень лейкоцитов, отражающий системную экспозицию к препарату. Стандартной рекомендацией является поддержание абсолютного числа лейкоцитов в диапазоне 2–3х109/л. Следует избегать чрезмерно интенсивной терапии, приводящей к миелосупрессии и, как следствие, к перерывам в терапии. Исследование тиогуанина (6-ТГ) в качестве альтернативы 6-меркаптопурину показало, что при равной или несколько большей терапевтической эффективности применение 6-ТГ ассоциировано с избыточным числом осложнений, таких как тромбоцитопения и веноокклюзивная болезнь печени. Метотрексат вводится, как правило, еженедельно, путь введения и доза варьируют в различных протоколах. Основная роль метотрексата заключается в облегчении метаболической активации меркаптопурина в клетках. Важную роль в адекватном проведении поддерживающей терапии играет генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) – фермента, участвующего в инактивации пуриновых аналогов. Носители вариантных аллелей ТПМТ нуждаются в существенной редукции доз препаратов для избежания избыточной миелосупрессии и перерывов в терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива.

Во многих протоколах продленная поддерживающая терапия антиметаболитами прерывается короткими пульсами дексаметазона в комбинации с винкристином; эффективность этого терапевтического элемента была показана в протоколах CCG для пациентов низкого риска.

Длительность поддерживающей терапии составляет, как правило, от 18 до 30 мес., в зависимости от длительности предшествующего этапа лечения.

Нейролейкоз

Способность опухолевых клеток к инфильтрации мозговых оболочек является фундаментальной биологической характеристикой ОЛЛ. Частота инициального ЦНС-поражения при ОЛЛ у детей составляет 5%, достигая 25% в подгруппах высокого риска, таких как пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом, пациенты с гиперлейкоцитозом, дети первого года жизни.

Масштаб проблемы был в полной мере осознан в конце 1960-х годов, когда достижение полной клинико-гематологической ремиссии стало возможным у большинства пациентов. При продолжении наблюдения у значительного числа пациентов (до 80%, по данным некоторых исследований) регистрировался ЦНС-рецидив. Это наблюдение дало начало развитию представлений об оккультной нейролейкемии, т.е. об изначальном существовании клинически скрытого поражения мозговых оболочек у всех пациентов с ОЛЛ. Постулировалось, что недостаточная эффективность системной терапии обусловлена ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов. Прямым следствием этих представлений стал тезис о необходимости проведения специфической терапии, направленной на контроль нейролейкоза, всем пациентам независимо от инициального ЦНС-статуса. Справедливость этого положения проверена временем, однако вопрос об оптимальных подходах к профилактике и терапии нейролейкоза остается предметом интенсивных дискуссий.

Исторически первым удачным опытом контроля поражения ЦНС было применение краниального облучения в дозе 24 Гр. Высокая эффективность этой меры была оплачена букетом тяжелых отдаленных побочных эффектов, таких как отставание в росте, психическом развитии, эндокринные дисфункции и вторичные опухоли головного мозга. Вторым важнейшим компонентом ЦНС-направленной терапии стало введение химиопрепаратов в спинномозговой канал (интратекальная терапия). Базовым препаратом для интратекальной терапии остается метотрексат, в качестве дополнительных препаратов используют цитарабин и кортикостероиды в рамках так называемой тройной интратекальной терапии.

Третьим методом улучшения контроля нейролейкемии является интенсификация системной терапии для пациентов высокого риска с включением терапевтических элементов, обладающих высокой активностью в отношении менингеального поражения, таких как высокие дозы метотрексата и цитарабина, продленная терапия L-аспарагиназой, применение дексаметазона в качестве основного кортикостероида.

Очевидная необходимость дезэскалации терапии была последовательно реализована в исследовательских протоколах 1980–90-х годов. Основой для уменьшения токсичности лечения стало приложение принципов риск-адаптированной терапии, т.е. выделение групп пациентов с различной вероятностью развития нейрорецидива и модификация терапии в соответствии с группой риска. В большинстве современных протоколов пациенты подразделяются на 3 группы в соответствии с результатами первичного цитологического исследования спинномозговой жидкости. Пациенты с цитозом менее 5 в 1 мкл и отсутствием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате обозначаются как ЦНС-1, с цитозом менее 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-2, с цитозом более 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате – как ЦНС-3. Особую группу составляют пациенты с травматичной первичной спинномозговой пункцией. В ряде работ было убедительно показано, что травматичное выполнение диагностической спинномозговой пункции оказывает значимое неблагоприятное влияние на частоту нейрорецидивов и бессобытийную выживаемость. Этот эффект обусловлен не только бластной контаминацией ликворного пространства, но, в большей степени, сложностью проведения дальнейшей интратекальной терапии из-за формирования спаек и ограничения распространения химиопрепаратов в спинномозговой жидкости.

Оптимизация ЦНС-направленной терапии достигается комбинацией базовых элементов и их дифференцированным приложением в соответствии с группой риска и идеологией конкретного исследования. Так, группа BFM, принципиально сохранив краниальное облучение для большинства пациентов, продемонстрировала возможность снижения дозы краниального облучения до 18 Гр, а затем до 12 Гр без ущерба эффективности профилактики нейролейкоза. Альтернативный подход исповедуют исследователи таких групп, как SJCRH и DLSG, показавшие, что интенсификация интратекальной терапии с включением трех препаратов позволяет в рамках интенсивной системной терапии полностью отказаться от краниального облучения, сохранив при этом чрезвычайно низкую частоту нейрорецидивов и высокую общую и бессобытийную выживаемость.

Минимальная остаточная болезнь

Под МОБ понимают популяцию опухолевых клеток, персистирующую в организме после достижения клинико-гематологической ремиссии. По определению, объем остаточной массы лейкемических клеток лежит за пределом чувствительности световой микроскопии.

Существует несколько принципиально различных методов выявления МОБ. Каждый из этих методов обладает определенными преимуществами и недостатками, и выбор метода диктуется клинической ситуацией и задачей исследования. Мишенью при исследовании МОБ является клоноспецифичная характеристика лейкемических клеток, позволяющая достоверно выявить и количественно охарактеризовать небольшую опухолевую популяцию на фоне избытка нормальных форменных элементов крови или костного мозга. Материалом для исследования служит, как правило, костный мозг. Важным исключением являются Т-ОЛЛ, при котором существует абсолютная корреляция между уровнем МОБ в костном мозге и периферической крови. При выборе метода определения МОБ необходимо учитывать такие характеристики, как чувствительность, универсальность, т.е. применимость к значительной части образцов, а также трудоемкость и стоимость исследования. Наиболее распространенными методами являются проточная цитометрия, молекулярно-биологическая детекция продукта реарранжировки генов иммуноглобулинов/ Т-клеточных рецепторов либо продукта специфических хромосомных перестроек. Подробное описание методов выявления МОБ выходит за рамки настоящего обзора, мы ограничимся лишь краткой характеристикой и суммируем принципиальные результаты их клинического применения.

Проточная цитометрия использует в качестве мишени аберрантный лейкемический иммунофенотип, представляющий собой характерный профиль экспрессии поверхностных антигенов, не встречающийся в нормальном костном мозге. Чувствительность метода достигает 1:104, адекватную мишень для контроля МОБ удается выявить у 80% пациентов. К преимуществам данного метода можно отнести относительную доступность и возможность дистанционного анализа данных в референс-лаборатории.

Выявление продуктов реарранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора в качестве мишени использует уникальную последовательность нуклеотидов, образующуюся в результате перестройки в указанных локусах. Преимуществом данного метода является высокая чувствительность, достигающая 1:105, и возможность применения у подавляющего большинства (до 98%) пациентов. К недостаткам относят трудоемкость, обусловленную необходимостью детального молекулярно-биологического анализа первичного образца и определения уникальной мишени для каждого пациента.

Общей проблемой при использовании аберрантного иммунофенотипа и продукта реарранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов в качестве маркера МОБ является нестабильность мишени, которая может привести к ложноотрицательным результатам и делает необходимым одновременное исследование нескольких маркеров.

Наибольшее значение имеет оценка МОБ по завершении первого этапа терапии. В серии крупных исследований было убедительно показано, что статус МОБ по завершении 4–6 нед интенсивной терапии является наиболее значимым прогностическим фактором, позволяющим выявить группу с низкой вероятностью рецидива (<5%) и группу с вероятностью рецидива, превышающей 75%. Как и ранний ответ на терапию, исследование МОБ является интегральным отражением биологических особенностей опухоли, ее чувствительности к проводимой терапии, а также индивидуальных вариаций метаболизма химиопрепаратов. В большинстве современных протоколов окончательное определение группы риска проводится в соответствии со статусом МОБ на исходе первого этапа терапии. Дополнительный контроль МОБ на более отдаленных сроках позволяет выявить группу пациентов, которым необходима максимальная интенсификация терапии, вплоть до выполнения пересадки кроветворных стволовых клеток в первой ремиссии.

Важным практическим приложением технологий мониторинга МОБ является клиническое исследование новых противоопухолевых препаратов. Принимая во внимание хорошие результаты стандартной терапии, внедрение в терапию новых препаратов представляет существенные организационные и этические трудности. Демонстрация эффективности нового препарата в группе пациентов с первичным ОЛЛ на основании стандартных критериев оценки, таких как общая и бессобытийная выживаемость, потребует нереалистично большой выборки и длительных сроков наблюдения. Использование МОБ в качестве суррогатного маркера эффективности терапии представляется перспективным и, возможно, позволит в более короткие сроки оценить потенциал новых медикаментов в лечении ОЛЛ у детей.

Ph-позитивный ОЛЛ

Особую сложность представляет терапия прогностически неблагоприятных вариантов ОЛЛ у детей, таких как Ph-позитивный лейкоз и ОЛЛ у детей раннего возраста.

На долю Ph-позитивного ОЛЛ у детей приходится не более 4% всех случаев заболевания. В большинстве современных протоколов диагноз Ph-позитивного ОЛЛ определяет пациента в группу высокого риска и является показанием к аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой ремиссии, включая трансплантацию от неродственного донора.

В отличие от взрослых пациентов, дети с Ph-позитивным ОЛЛ представляют собой гетерогенную группу в отношении чувствительности к химиотерапии. Исследование МОБ подтвердило существование небольшой группы пациентов, достигших молекулярной ремиссии к моменту окончания интенсивной фазы терапии. Существуют веские основания полагать, что в группе МОБ-негативных пациентов тактика постремиссионной терапии может быть пересмотрена, особенно для пациентов, не имеющих родственного совместимого донора. Принимая во внимание высокий риск трансплантационной летальности при пересадках от альтернативного донора, трансплантацию следует отложить на случай развития рецидива заболевания. Для остальных пациентов аллогенная трансплантация остается оптимальным способом сохранения ремиссии.

Особого внимания заслуживает вопрос о роли иматиниба мезилата (гливека) в терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые опыты показали, что препарат обладает высокой активностью при Ph-позитивном ОЛЛ, однако при монотерапии гливеком клональная эволюция закономерно приводит к развитию вторичной резистентности и рецидива. Это клиническое наблюдение, а также данные о синергизме иматиниба с рядом традиционных химиопрепаратов in vitro сделали очевидной необходимость включения гливека в программы комбинированной терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые работы, выполненные у взрослых пациентов, продемонстрировали высокую эффективность комбинированной терапии, вероятность достижения гематологической ремиссии 100%, высокую частоту достижения молекулярной ремиссии к моменту выполнения трансплантации, общую и безрецидивную выживаемость более 60% при сроке наблюдения 2 года. Эти данные свидетельствуют о целесообразности включения гливека в комбинированную терапию Ph-позитивного ОЛЛ, однако вопрос об оптимальном месте препарата требует более масштабного изучения.

ОЛЛ у детей раннего возраста

Пациенты в возрасте до 12 мес. составляют 3–5% от всех детей с ОЛЛ. Ряд специфических клинических и биологических характеристик делают данную группу пациентов объектом особого внимания исследователей.

Центральной биологической характеристикой ОЛЛ у детей младшего возраста является высокая частота перестроек с вовлечением гена MLL, расположенного в регионе 11q23. Реарранжировки гена MLL встречаются у 70–-80% пациентов, среди них до 70% несут химерный ген MLL-AF4 – продукт транслокации (4;11). Иммунофенотипически бластная популяция в большинстве случаев соответствует ранним пре-В-лимфоцитам, лишь у 5% пациентов выявляется Т-клеточный иммунофенотип. Для пациентов с перестройкой 11q23 характерны коэкспрессия миелоидных маркеров CD15 и CD65 и отсутствие экспрессии CD10.

Характерными клиническими чертами являются инициальный гиперлейкоцитоз и поражение ЦНС: более чем у 60% пациентов уровень лейкоцитов на момент постановки диагноза превышает 50х109/л, а нейролейкоз, по данным разных авторов, выявляется у 10–25% пациентов.

Наиболее успешные программы основаны на интенсивной химиотерапии с включением высоких доз метотрексата и цитарабина, а также на применении дексаметазона в качестве базового кортикостероида. Частота достижения клинико-гематологической ремиссии в группе пациентов первого года жизни составляет 89–94%, что лишь немного ниже аналогичного показателя для больных ОЛЛ в целом, однако высокая частота ранних рецидивов и их резистентность к терапии второй линии ухудшают отдаленные результаты лечения. Причинами неэффективности стандартной химиотерапии являются особенности биологии заболевания, проявляющиеся первичной устойчивостью к ряду химиопрепаратов, а также особенности метаболизма лекарственных веществ у детей раннего возраста, которые могут приводить как к недостаточной экспозиции к химиопрепаратам, так и к избыточной их токсичности. Единого универсального подхода к дозированию химиопрепаратов у детей первого года жизни нет, и формулирование рациональных рекомендаций требует детальных фармакокинетических исследований.

Высокая частота инициального поражения ЦНС делает актуальным вопрос о методах терапии и профилактики нейролейкоза. Традиционно основой ЦНС-терапии у пациентов раннего возраста было краниальное облучение, однако анализ отдаленных результатов лечения показал, что, несмотря на эффективный контроль нейролейкоза, существенного влияния на частоту ранних рецидивов, а также на общую и бессобытийную выживаемость лучевая терапия не оказывает. Тяжелые последствия краниального облучения особенно выражены у детей до 1 года. Такие осложнения, как задержка роста, патология эндокринной системы, отставание в психомоторном развитии, а также риск формирования вторичных опухолей головного мозга стали основанием для полного отказа от краниального облучения в современных протоколах. Контроль нейролейкемии достигается применением интратекальной терапии и интенсификацией системной терапии с включением высоких доз антиметаболитов.

Одним из наиболее дискутируемых вопросов остаются показания к выполнению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Безусловно, ТГСК как метод радикальной интенсификации терапии представляется логичным выбором для пациентов высокого риска, однако убедительных доказательств эффективности ТГСК в данной группе пациентов до настоящего момента не получено, равно как не существует и веских доказательств обратного. Так, анализ небольших групп пациентов, получавших терапию в рамках стандартных протоколов, не выявил преимуществ трансплантации в сравнении с интенсивной химиотерапией. С другой стороны, ретроспективный анализ результатов трансплантаций, выполненных в крупных специализированных центрах, показал высокую противолейкемическую эффективность: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 76% для пациентов, которым трансплантация выполнена в первой полной ремиссии, независимо от реаранжировки гена MLL.

В настоящее время показанием для трансплантации в первой ремиссии от родственного совместимого донора является, на наш взгляд, выявление перестройки гена MLL. Показаниями для выполнения трансплантации от альтернативного донора являются плохой ранний ответ на терапию и/или сохранение высокого уровня МОБ по завершении индукции/консолидации.

Сопроводительная терапия

В лечении ОЛЛ применяются противоопухолевые препараты с низким терапевтическим индексом, лечебный эффект которых неотделим от токсического воздействия. Краеугольным камнем успеха в лечении ОЛЛ у детей остается сопроводительная терапия – комплекс мер, направленных на минимизацию нежелательных последствий химиотерапии и предотвращение жизнеугрожающих осложнений основного заболевания.

В области профилактики ранних метаболических осложнений стандартом являются адекватная внутривенная гидратация, защелачивание мочи, коррекция электролитных нарушений, назначение аллопуринола для профилактики уратной нефропатии. Для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли обязателен доступ к методам экстракорпоральной поддержки. Важным достижением последних лет стало внедрение в клиническую практику рекомбинантной урат-оксидазы (Rasburicase) – препарата, эффективно предотвращающего развитие уратной нефропатии и острой почечной недостаточности у абсолютного большинства пациентов.

Основная причина летальности в группе пациентов, достигших ремиссии, – инфекционные осложнения, поэтому профилактика и лечение инфекций являются, безусловно, важнейшими элементами сопроводительной терапии. Базовые принципы антимикробной терапии детей с ОЛЛ включают универсальную профилактику пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфаметоксазолом на протяжении всего периода лечения; эмпирическую антимикробную терапию в соответствии с этапом лечения, уровнем и характером медикаментозной иммуносупрессии. Важнейшим условием успешной терапии нейтропенических инфекций является создание четких, обязательных к исполнению стандартов эмпирической терапии и круглосуточный доступ пациентов к оказанию стационарной помощи, включая отделения интенсивной терапии. Современные противогрибковые препараты, такие как вориконазол, каспофунгин и липидные формы амфотерицина В, позволяют эффективно контролировать грибковую инфекцию, не прерывая противоопухолевую терапию и сводя на нет негативное влияние инвазивных микозов на исход лечения. Возможно, наибольшее значение для профилактики инфекций имеет обучение пациентов и их родителей элементарным принципам гигиены.

Авторы: М.А. Масчан, Н.В. Мякова, ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии МЗ РФ, ФГУ Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва



Гость

14.04.08 13:22
Гость
Сообщений: ~
Емейл: нет
ip: скрыто


Спасибо за информацию, но к сожалению, малышка не выдержала. Может она сможет помочь, кому-нибудь другому.

Гость


| 1 |